Christina Applegate hat ihren ersten Auftritt mit drei Monaten gemeinsam mit ihrer Mutter in einem Werbespot. Mit 16 ist sie dann bereits in der TV-Serie "Detective Kennedy" zu sehen. 1982 bekommt sie eine Nebenrolle in der Sitcom "Familienbande" und sechs Jahre später in "21 Jump Street" eine weitere Mini-Rolle an der Seite des späteren Mega-Stars Jonny Depp. Ihren Durchbruch feiert sie als Kelly Bundy in der TV-Serie "Eine schrecklich nette Familie" in den Jahren 1987 bis 1997. Zudem ist sie in verschiedenen TV-Produktionen wie der Comedy-Serie "Saturday Night Live" zu sehen. 1996 erhält sie ihre erste Film-Nebenrolle in Tim Burtons Science-Fiction-Komödie "Mars Attacks!" mit Jack Nicholson, Glenn Close, Annette Bening und Pierce Brosnan in den Hauptrollen.
2001 kann Christina Applegate mit ihrer ersten Hauptrolle in einem Hollywood-Film den Grundstein für ihre weitere Karriere legen. In der US-amerikanisch-französischen Filmkomödie "Just Visiting" spielt sie an der Seite von Jean Reno und Christian Clavier. Weitere Komödien wie "Wie überleben wir Weihnachten?" (2004), in der sie gemeinsam mit Ben Affleck die Hauptrolle spielt, folgen.
2005 tritt die Schauspielerin parallel am Broadway auf. Die erste Auszeichnung in ihrem Steckbrief, den Tony Award, erhält Christina Applegate für ihre schauspielerische Leistung in "Sweet Charity". Von 2007 bis 2009 ist sie dann vor allem wieder in TV-Serien wie "Samantha Who?" und weiteren Kino-Komödien zu sehen.
Privat engagiert sich die Schauspielerin für die Tierschutzorganisation PETA. Sie ist mit dem Musiker Martyn LeNoble liiert, mit dem sie eine Tochter hat. Während Hollywood im Februar 2013 sich zu den "Oscars" traf, heiratete Christina Applegate ihre Freund Martyn LeNoble.