Der 1966 in Bellingham, Washington, geborene Billy Burke hatte bereits in der Kindheit ein Faible für Bühnen. So begann er im zarten Alter von neun Jahren zu singen, mit 15 hatte er eine eigene Band. Nachdem er seinen Schulabschluss in der Tasche hatte, studierte er Schauspiel an der "Western Washington University". Im Anschluss daran trat er in zahlreichen Bühnenproduktionen am Theater auf.
Sein Filmdebüt konnte sich der Schauspieler 1990 in der Fantasy-Komödie "Daredreamer" in den Steckbrief schreiben. Nur ein Jahr später erhielt er eine Hauptrolle in der Komödie "Sex mit dem Ex". In den 1990er Jahren hatte Billy Burke zahlreiche Gastauftritte in erfolgreichen US-Serien wie "Party of Five", "Star Trek: Deep Space Nine", "Strange Luck" und "All American Girl". Im Kino machte der Schauspieler durch seine Rollen in den Thrillern "Im Netz der Spinne" an der Seite von Morgan Freeman und in "Das perfekte Verbrechen" mit Anthony Hopkins und Ryan Gosling von sich reden. Gleichzeitig wurde er für längere Rollen in den Serien "24", "Gilmore Girls" und "Wonderland" gecastet. Einem internationalen Publikum wurde Billy Burke allerdings durch seine Rolle als Charlie Swan in der Vampir-Reihe "Twilight" bekannt.
Seit 2010 ist er regelmäßig in der TV-Serie "Rizzoli und Isles" zu sehen, seit 2012 in der Endzeit-Serie "Revolution". Privat ist er seit 2008 der englischen Schauspielerin Pollyanna Rose verheiratet. Das Paar hat eine gemeinsame Tochter.